проверени факти доверлив извор
лекторирани
од Аманда Сарацис, д-р, Калифорнија наносистемски институт
Еден од најиновативните третмани за педијатриски карцином денес е нова форма на насочена имунотерапија која неодамна беше развиена и сега се повеќе се применува за третман на педијатриски карцином: терапија со Т-клетки со химерични антигенски рецептори (CAR). Оваа технологија ја користи моќта на сопствениот имунолошки систем на пациентот за директно таргетирање и убивање на клетките на ракот и покажа големо ветување за различни видови на рак.
Во 2001 година, Фондацијата за истражување на педијатриски рак почна да ја поддржува работата на д-р Лоренс Купер и други пионери. Инвестициите на Фондацијата помогнаа да се поттикне лансирањето на првиот протокол за луѓе кои користат Т-клетки за таргетирање на леукемијата. Оваа револуционерна работа докажа дека кога CAR T-клетките се внесуваат назад во истиот пациент, тие можат да направат целосни имунолошки напади на клетките на туморот и помогнаа да се постават темелите за каскадата на истражување што следеше.
Двајца педијатриски експерти за онкологија одговараа на прашања во врска со CAR T-клеточната терапија. Д-р Николас Витанца, детски невро-онколог и вонреден професор, хематологија/онкологија во детската болница во Сиетл, кој води клиничко испитување на CAR T терапија за педијатриски тумори на мозокот и д-р Навин Пинто, детски онколог во детската болница во Колорадо и Проф.
„CAR T-клетките се имунолошки клетки кои се создаваат со собирање на имунолошките клетки (Т-клетки) од пациентите и генетски инженеринг за да изразат нов протеински рецептор (CAR) на нивната површина. Кога CAR T-клетката се зафаќа со својата протеинска цел на туморот клетка, ги активира природните патишта во Т-клетката за да ослободи хемикалии способни да ги убијат целните туморски клетки“, вели д-р Пинто.
Ова е причината зошто терапијата со CAR T-клетки е тип на тековна насочена имунотерапија која ја користи моќта на сопствениот имунолошки систем на телото директно да ги нападне клетките на ракот.
Како што опишува д-р Пинто, „терапијата со CAR T-клетки е „жив лек“ кој, кога е ефективен, може да преживее кај пациентот, сериски да ги убива канцерогените клетки и потоа да врши надзор за рекурентни канцерогени клетки“.
Д-р Витанца ја проширува оваа идеја: „Кога размислуваме за туморите и кои начини да ги таргетираме, со генерации се фокусиравме на убивање на брзо делливите клетки преку различни средства, а потоа преминавме кон насочени терапии. Но, повеќето од тоа беа молекуларно насочени , што има предизвици бидејќи [повеќето видови на рак] не се клонални болести како леукемија.
„CAR T-клетките нудат насочен пристап преку искористување на нечиј сопствен имунолошки систем за подобра борба против туморот, со размислување дека некои работи што имунолошкиот систем треба да ги прави покрај борбата против инфекцијата, по која е најпознат, е и елиминирање на абнормалните клетки на вашиот сопствена која може да стане рак“.
Д-р Пинто објаснува: „ЦАР Т-клетките за првпат беа испробани кај малигнитети на Б-клетките [ракови кои влијаат на имуните клетки во крвта], имено пред-Б АЛЛ и Б-клеточниот лимфом, и беа многу успешни во поттикнувањето ремисии, дури и во тешки претходно третирани пациенти.
„Повеќето успеси беа во просторот на Б-клетките (B-ALL, B-лимфом, мултипен миелом), но успехот беше многу ограничен кај мозочните и цврстите тумори, како и кај другите леукемии, како што е акутната миелоидна леукемија. Работата на д-р Пинто се фокусираше на терапија со CAR T-клетки за различни детски малигни заболувања, вклучувајќи хематолошки и цврсти тумори, како и автоимуна болест лупус.
Поточно, Универзитетот во Колорадо моментално спроведува три испитувања на CAR T-клетки:
Идните испитувања на Универзитетот во Колорадо вклучуваат:
Спротивно на тоа, д-р Витанца работи на терапија со CAR T-клетки насочена кон педијатриски тумори на мозокот и има остра перспектива за потенцијалната ефикасност на овој пристап со оглед на историјата на развојот на терапијата со CAR T клетки за хематолошки малигни заболувања.
За да се повтори одговорот на д-р Пинто, „Околу 2011 година, CHOP и Seattle Children беа пионери со користење на CAR T-клетки за леукемија. површината, а потоа тие клетки се одгледуваат на стотици милиони во лабораторија.
„Таа една голема доза на CAR T-клетки беше вратена на пациентот во крвта, па тие ги вратија своите бели крвни зрнца, само со нов рецептор на површината. Не е доволна промена што нивниот имунолошки систем ги отфрли овие модифицирани клетки и наместо тоа имаа група одржливи Т-клетки кои можеа да го нападнат нивниот тумор“.
Иако оваа технологија беше многу возбудлива, нејзината ефикасност во нападот на тумори на мозокот беше ограничена поради недопрената крвно-мозочна бариера, која спречува повеќето материјали, вклучително и токсини како хемотерапевтски лекови и туѓи клетки, да навлезат во мозочното ткиво. И покрај ова, истражувачите не се плашеа.
„Она што го научивме, би рекол првенствено преку искуството на Градот на надежта во Лос Анџелес со возрасни, е дека можете да дадете CAR T клетки за тумори на мозокот директно во мозокот“, вели д-р Витанза. Ова откритие доведе до развој на испитувања на CAR T терапија за тумори на мозокот.
Тој објаснува: „Кога почнавме да третираме пациенти [педијатриски тумор на мозокот] во 2018 година и бевме првиот центар со интракранијално дозирање, нашата хипотеза беше, 1) дека е можно да се генерира производ на CAR T-клетки и 2) наместо тоа една голема доза како што ја добиваат пациентите со леукемија, би можеле да ја поделиме на повеќе дози и дека би било безбедно да се администрира интракранијално.
„Врз основа на податоците за животните, а потоа и податоците на градот на надежта за возрасни, претпоставивме дека ова може да биде супериорен пристап наместо да се дава терапијата во крвта. И така, тоа е навистина тој првичен процес на леукемија, но со модификации за да се оптимизира за Тумори на ЦНС“.
Испитувањата во Сиетл CAR T вклучуваат:
За системски хематолошки (крвни) карциноми и цврсти тумори, CAR T-клетките се доставуваат во системската циркулација интравенски, како конвенционалната хемотерапија. Спротивно на тоа, за третман на тумор на мозокот, д-р Витанца го опишува нивниот протокол за лекување.
Прво, учесниците во испитувањето ги третира нивниот тим за неврохирургија, кој хируршки поставува резервоар во латералната комора на мозокот за да се олесни директната испорака на лекот.
„Ние ги носиме пациентите во клиниката и ја дозираме латералната комора со инфузија во текот на околу три минути, а потоа го исплакнуваме катетерот со физиолошки раствор без конзерванси за да ја обезбедиме целосната доза. Тоа е целата стратегија за дозирање. Децата се будни. Тоа е доста брзо.
Имајќи предвид дека ова е експериментална терапија, д-р Витанца и неговиот тим беа многу внимателни на какви било потенцијални несакани ефекти.
„Бевме загрижени дека ќе има алергиски реакции или некој моментален несакан ефект, па ги набљудуваме децата во клиниката три часа. ”
Д-р Витанца продолжува: „Најчестите несакани ефекти се појавуваат во опсег од шест до 18 часа. Тоа е обично треска, тие не се како да се чувствуваат како грип, но ако ја проверите нивната температура имаат треска“. Ова има смисла имајќи предвид дека терапијата со CAR T клетки ја стимулира активноста на одговорот на имунолошкиот систем.
„Понекогаш децата имаат главоболки по дозирањето, особено децата кои имаат почетна лоши главоболки, така што ги примаме овие деца во болница на набљудување. Поголемиот дел од децата не треба да бидат примени и повеќето се враќаат на училиште и на нормални активности следниот пат. ден“.
Интересно, една работа која тимот на д-р Витанца ја претпостави, а која е вистина, е дека CAR T-клетките кои се администрираат директно во мозокот не сообраќаат до системската циркулација.
Навистина, „Ние не добиваме системска токсичност, вие не добивате имунокомпромитирана, не добивате ниту една од тие промени. Децата со леукемија кои добиваат системски дозирање добиваат тешки, понекогаш дури и фатални невролошки компликации, најверојатно од системски предизвикано воспаление кое оди во мозокот Бидејќи го немаме тоа огромно системско воспаление [со директно интракранијално дозирање], не сме виделе пациенти со глобални дифузни невролошки промени“, вели д-р Витанза.
Овие наоди зборуваат за диференцијалниот механизам на дејството и ефикасноста на CAR T-клетките врз основа на пристапот на испорака и ја демонстрираат потребата за понатамошно научно истражување и откривање во оваа нова биологија.
Имено, CAR T терапите биле користени од најмалку 27.000 пациенти откако првпат биле одобрени од FDA во 2017 година. Оттогаш, FDA пријавила појава на околу 25 случаи на сомнителни хематолошки малигни заболувања од страна на федералните здравствени службеници кои биле предизвикани од CAR T третмани, па сега бара од сите производители на CAR T да постават предупредување во кутија дека самиот третман може да предизвика рак.
Сепак, сè уште е потребна повеќе истрага за да се покаже дефинитивната врска. ФДА сè уште препорачува дека придобивките од терапијата со CAR T ги надминуваат ризиците бидејќи на пациентите кои примаат CAR T третмани имаат тенденција да имаат малку опции, а секундарниот карцином би бил исклучително редок.
Можноста да се измери ранливоста на одредена терапија и одговорот на таа терапија, е драгоцена алатка за лекарите да помогнат во водењето на терапијата. Ги прашавме нашите експерти дали има некои постоечки биомаркери на болеста или одговор на третман за терапија со CAR T-клетки за педијатриски карцином.
Д-р Витанца вели: „Различни работи се вклучени во активирањето на трговијата со Т-клетки што ги анализираме. Имаме партнерство со д-р Менди Паулович во Хач, кој спроведува насочена масовна спектроскопија на примероците од цереброспиналната течност од нашите пациенти со тумор на мозокот. Покажавме прелиминарни податоци во 2023 година на предиктивни биомаркери во цереброспиналната течност (ЦСФ) Нашата цел е да ги надминеме некои од овие информации за да ги идентификуваме раните одговорни или неуспеси, бидејќи времето е најважното нешто за сите овие семејства.
Вродено на сложеноста на нашето институционално претпријатие за клинички и медицински истражувања, напредокот понекогаш може да биде бавен и секако дека постојат аспекти на истражувањето на педијатрискиот карцином што претставуваат значителни пречки и пречки. Примената на терапијата со CAR T-клетки кај педијатриски карциноми не е исклучок.
Академското и индустриското купување е значаен предизвик.
Д-р Пинто објаснува: „Скапо е генетскиот инженеринг на овие клетки. Понатаму, педијатрискиот карцином е редок, [и во случајот на повеќето хематолошки малигни тумори], повеќето пациенти се излекувани со терапија, па релапсниот/огноотпорниот карцином е уште поредок кај Оваа популација на пациенти наоѓајќи униформа популација на пациенти, кои сите ја изразуваат истата протеинска цел на нивниот тумор, дополнително ги дели пациентите на поретки и поретки подгрупи“, што го прави исклучително тешко да се идентификуваат целните терапии.
За жал, „Поради оваа реткост, нема огромен финансиски поттик од страна на фармацевтите за развој на овие терапии“.
Понатаму, постои перцепција во заедницата дека терапијата со CAR T клетки е контроверзна, со оглед на некои од забележаните несакани ефекти.
„Кога CAR T-клетките се ефективни и активирани, па дури и понекогаш кога се неефикасни, тие ослободуваат хемикалии кои можат да предизвикаат сериозни симптоми: треска, треска, низок крвен притисок, невролошки нарушувања, па дури и смрт“, вели д-р Пинто.
„Друга контроверзност е дека инженерството на овие клетки за изразување на CAR моментално вклучува користење на вируси кои ја вметнуваат CAR ДНК случајно во геномот на Т-клетката. Една од грижите е дека тоа може да доведе до вметнување мутагенеза и потенцијално да создаде втор малигнитет.
Поточно, загриженоста е дека присуството на генетски конструирана CAR ДНК во телото може да доведе до промени во биологијата на Т-клетките што би можеле да го промовираат развојот на ракот.
И покрај оваа загриженост, семејствата сè уште се желни да пристапат до овој третман за нивните деца. Како што споделува д-р Витанца, „Само ова утро имам семејство од Бразил, друго семејство од Италија и едно од Токио кои сите сакаат да направат се за своето дете. Очигледно би сакал и јас и овие семејства се подготвени да се преселат каде што можат Добијте CAR T-клетки Мислам дека моменталното чувство на теренот е: „Само треба да го одведам моето дете на проба со CAR T-клетки“.
Д-р Витанца продолжува: „Поминувам многу време разговарајќи со семејствата. Го ценам нивниот ентузијазам; би сакал да направам се што е најновото нешто што доаѓа и за моето дете и да ја разберам таа перспектива. Но, ова сè уште се испитувања во фаза I. Поминувам многу време за да размислувам со семејствата: Дали навистина сакате да бидете далеку од дома? полето: Кој е најдобриот начин да се направат АВТОМОБИЛИ Т-клетки Дали ви треба повторено дозирање?
Сè додека истражувачите не дознаат повеќе за оваа ветувачка терапија, оптимизмот мора да се ублажи со очајната потреба за поефикасни третмани за овие катастрофални детски карциноми.
Во моментов, истражувачите ја истражуваат употребата на CAR T-клетки за лекување на глиоми од висок степен и други тумори на мозокот, разбирајќи кои гени се вклучени во феноменот наречен CAR T-клеточна исцрпеност и како да се изградат подобри CAR T-клетки за да се постигнат посилни антитуморни имунолошки реакции .
Повеќе информации:
За да останете во тек со новостите за овие проекти и сите најнови вести кои ја обликуваат иднината на лекувањето на педијатрискиот рак. Не заборавајте да го следите Блогот Profectus на Фондацијата за истражување на педијатриски рак.