проверени факти рецензирана публикација
доверлив извор
лекторирани
од Институтот за рак Дана-Фарбер
Инхибиторите CDK4/6, кои се веќе одобрени од FDA за третман на други форми на рак, покажуваат рани знаци на ветување во третманот на подтип на педијатриски глиома од висок степен, според новото истражување на Институтот за рак Дана-Фарбер и Институтот. за истражување на ракот во Лондон. Третманот на пациент со втор релапс на овој подтип на глиом и без други опции за третман резултираше со 18 месеци преживување без прогресија.
„Конечно почнуваме да гледаме дека излегуваат повеќе насочени терапии за различни форми на рак на мозокот“, вели постар автор Мариела Филбин, д-р, д-р, ко-директор на Центарот за извонредност за тумор на мозокот во Детскиот центар Дана-Фарбер/Бостон. Центар за болести на рак и крв и истражувачки директор на Програмата за педијатриска невро-онкологија во Дана-Фарбер. „На нашите пациенти навистина им се потребни овие нови опции за третман.
Студијата е објавена во Cancer Cell.
Глиомите од висок степен се водечка причина за смртни случаи поврзани со рак кај децата и адолесцентите. Постојат неколку ефективни насочени терапии за овие видови на рак и само околу една петтина од децата дијагностицирани со висок степен на глиоми живеат повеќе од пет години.
Подтип на глиома од висок степен, наречен H3G34R/V-мутантен дифузен хемисферичен глиом (DHG-H3G34), обично се јавува за време на адолесценцијата и сочинува приближно 30% од висококвалитетните глиоми во детството. Пред ова истражување, се сметаше дека овие видови на рак произлегуваат од глијални клетки, кои обезбедуваат скеле за невроните кои пренесуваат сигнали во мозокот.
Филбин и нејзиниот тим открија, изненадувачки, дека клетките на туморот поблиску личат на неврони. Тимот го направи ова откритие користејќи едноклеточно мулти-омско секвенционирање – анализа на активните гени и протеини во поединечните клетки во примероците на туморот.
„Откако дознавме со какви видови клетки работиме, можеме да почнеме да ги разгледуваме терапевтските пропусти“, вели Филбин.
За да ги открие тие ранливости, лабораторијата на Филбин иницираше CRISPR екран на овие туморски клетки слични на неврон. Екранот ги оневозможува гените еден по еден низ човечкиот геном за да утврди дали некој од неговите 20.000 гени е од суштинско значење за опстанокот на клетките. Тие открија неколку ранливости, од кои многу се специфични за клетките на ракот слични на невроните. Сепак, повеќето од тие гени сè уште не се таргетирани од ниту еден познат лек.
Резултатите од екранот исто така укажаа на CDK6 како клучна ранливост. CDK6 е ген кој го регулира циклусот на клеточната делба и е важен во одлуките за судбината на клетките додека клетките се разликуваат. Неколку CDK4/6 инхибитори се веќе одобрени за третман на други видови на рак, како што е ракот на дојката.
Набргу по завршувањето на екранот, Филбин дозна дека лабораторијата на ко-вишиот автор Крис Џонс, д-р, на Институтот за истражување на ракот во Лондон, направила сличен CRISPR екран со слични резултати. „Ги здруживме силите и ги комбиниравме нашите податоци“, вели Филбин.
Следниот чекор беше тестирање на CDK4/6 инхибитори на туморски модели добиени од пациенти. Не постојат јавни складишта за оваа ретка форма на рак на мозокот, така што сите тестирани примероци потекнуваат од пациенти кои биле лекувани во детската болница во Бостон и во болниците во Виена, Лондон, Рим, Хамбург и Минхен.
Тимот прво потврди дека три CDK4/6 инхибитори, ribociclib, palbociclib и abemaciclib, можат да навлезат во крвно-мозочната бариера. Рибоциклиб, сепак, имаше неколку предности, вклучително и подобро толерирање при повисоки концентрации и поголема специфичност за CDK6. Кај моделите на глувци со ксенографти добиени од пациенти, третманот со рибоциклиб го забави растот на туморот и го продолжи преживувањето.
Кога коавторот Фернандо Карселер, доктор Фернандо Карселер, од болницата Кралската Марсден, дознал за ова дело, тој го контактирал Филбин. Имаше пациент, 13-годишник чиј рак двапати се рецидивил. Немаше повеќе достапни опции за третман. Рибоциклиб беше тестиран во клинички испитувања кај деца во минатото, така што тимот ги имаше податоците за дозирање и безбедност потребни за безбедно да се администрира лекот.
Кога се лекувал со рибоциклиб, ракот на пациентот престанал да напредува 18 месеци. Филбин и Карен Рајт, MD, MS, клиничар-научник во Центарот за тумори на мозокот во Центарот за детски рак и крвни нарушувања Дана-Фарбер/Бостон, сега работат со Конзорциумот, Колаборативната мрежа за клинички испитувања на невро-онкологија, за да иницира глобално клиничко испитување на рибоциклиб кај пациенти со овој подтип на глиома од висок степен пред да се обезбедат какви било други третмани.
„Сакаме да видиме како функционира монотерапијата пред да се случи релапс“, вели Филбин.
Третманот, сепак, веројатно нема да биде доволен за излекување. Филбин и Џонс преку нивната студија дознаа дека инхибирањето на CDK6 не секогаш ги убива канцерогените клетки. Наместо тоа, понекогаш резултира со пауза во клеточниот циклус што им овозможува на клетките да продолжат да се разликуваат во неврони – но не и во добри.
„Тие се неврони и сè уште се канцерогени клетки“, вели Филбин, кој сега е фокусиран на изнаоѓање дополнителни лекови кои би можеле да се комбинираат со рибоциклиб за поефикасно лекување на ракот.
„Ние сме во време кога почнуваме да гледаме позитивни ефекти со еден лек“, вели Филбин. „Како и со леукемијата пред неколку децении, каде што имаше само мал ефект со еден лек, почнавме да користиме повеќе лекови, а сега имаме многу висока стапка на излекување кај децата со леукемија. Тоа е нашата надеж“.
Повеќе информации:
Илон Лиу и сор., Развојот на невронската лоза на GABAergic одредува клинички активни цели кај дифузен хемисферичен глиом, H3G34-мутант, клетка на рак (2024). DOI: 10.1016/j.ccell.2024.08.006.
