проверени факти доверлив извор
лекторирани
од Американското здружение за истражување на ракот
Комбинацијата на PARP инхибиторот olaparib (Lynparza) и испитуваниот ATR инхибитор цераласертиб покажа клиничка корист кај педијатриски пациенти со цврсти тумори кои покажуваат стрес на репликација на ДНК и/или недостаток на поправка на ДНК, според резултатите од делот од фаза I од фазата I/II Судењето на AcSé-ESMART претставено на годишниот состанок на AACR 2023 година, одржан од 14 до 19 април.
„Според нашите сознанија, комбинацијата на PARP инхибитори и ATR инхибитори не е широко истражувана кај возрасни типови тумори“, рече Сузане Гац, д-р, д-р, вонреден клинички професор по педијатриска онкологија на Институтот за рак и геномски науки. на Универзитетот во Бирмингем во Обединетото Кралство, кој ја претстави студијата. „Ова е првиот доказ за принципот дека комбинацијата добро се поднесува и може да доведе до клинички релевантни одговори кај педијатриските карциноми.
AcSé-ESMART е меѓународно европско тестирање со платформа за докажување концепт, наменето да одговара на педијатриски, адолесцентни и млади возрасни пациенти со релапс или третман отпорен на рак со режим на третман насочен кон мутациониот профил на нивниот рак. Гац и колегите, вклучително и Биргит Геоергер, д-р, д-р, раководител на испитувањето AcSé-ESMART, досега процениле 15 различни третмани, главно комбинирани стратегии, кај повеќе од 220 деца по задолжително високопропусно геномско профилирање на нивните тумори .
Раката N на AcSé-ESMART е прилагодена за пациенти со малигни тумори кои покажуваат дефекти во репликацијата на ДНК и поправка на оштетување. Нарушувањата во хомологната рекомбинација (HR), еден вид поправка на ДНК, може да ги сензибилизираат клетките на лекови наречени PARP инхибитори. Инхибиторите на PARP се покажаа ефикасни против специфични канцери кај возрасни со дефицит на HR – најзначајно, мутации во BRCA1 или BRCA2. Како најдобро да се користат PARP инхибиторите кај педијатриски пациенти кај кои ретко се наоѓаат мутации на BRCA1/2, останува нејасно.
„Клетките на ракот кај децата брзо се размножуваат и имаат одреден елемент на стрес за репликација и зависност од АТР“, рече Гац. „Мислиме дека може да има еден вид примарна отпорност на педијатриските карциноми на инхибиторите на PARP и таа комбинација со инхибитор на ATR потенцијално може да го надмине тоа.
Во фазата I на делот од AcSé-ESMART раката N, истражувачите запишаа 18 педијатриски и млади возрасни пациенти со релапс или цврсти тумори отпорни на третман, кои сочуваа мутации за кои се верува дека предизвикуваат недостаток на човечки ресурси или стрес за репликација. Беа евалуирани три дози на два пати на ден орален олапариб (даден континуирано) и цераласертиб (даден од 1 до 14 дена од секој 28-дневен циклус). Препорачаната фаза II доза беше одредена да биде 150 mg олапариб и 80 mg цераласертиб кај пациенти на возраст од 12 до 18 години. Препорачаниот режим на дозирање за деца помлади од 12 години останува да се одреди.
Пациентите примиле просечно 3,5 циклуси на третман. Пет пациенти доживеале несакани дејства со ограничување на дозата (тромбоцитопенија и неутропенија), а два такви настани се случиле при препорачаната фаза II доза.
Еден пациент со пинеобластом доживеа потврден парцијален одговор и доби третман за 11 циклуси. Друг пациент со невробластом доживеа стабилна болест до 9-тиот циклус од третманот, во кој момент нивната болест се претвори во делумен одговор. Одговорот беше потврден по циклус 11, а пациентот се уште е на третман во циклус 12. Двајца пациенти во циклус 8 и еден пациент во циклус 15 исто така остануваат на третман. Ниту еден од пациентите со клиничка корист немаше BRCA мутации.
Гац објасни дека педијатриските карциноми често се водени од сложени механизми, што го отежнува идентификувањето на ефективен режим на лекување. Терапиите со еден агенс насочени кон еден мутиран протеин често се недоволни кај педијатриските пациенти, поради што е потребно дополнително истражување за комбинираните терапии и механизмите на одговор.
„Засега не е јасно дали молекуларните промени врз основа на кои пациентите биле запишани во ова испитување се единствената причина за одговор“, рече Гац. „Понатаму, може да биде тешко да се идентификуваат моделите на одговор кај специфични типови тумори поради тумор-агностичката природа на студијата. Сепак, овој дизајн на студијата може да даде прелиминарни индикации за сигнали за специфични промени и типови тумори и може да обезбеди основа за идни клинички испитувања“.
Гац и неговите колеги планираат да ги проценат биомаркерите на одговорот од необработените податоци за секвенционирање на запишаните пациенти, од изразувањето на клучните целни протеини како што е АТМ и од податоците за секвенционирање на РНК. Гац забележа дека овие анализи може да идентификуваат „молекуларни соѕвездија“ што укажуваат на одговор на олапариб плус цераласертиб.
„Постојат енормно вредни лекови во моментов во развој и, под услов да постои добра клиничка или претклиничка образложенија, треба покреативно да ги применуваме на болести за кои лекот моментално не е индициран“, рече Гац.
Ограничувањата на оваа студија вклучуваат мал, нерандомизиран примерок наменет првенствено како доказ за концептот и за одредување на оптималната доза за проширување на студијата.