Возбудлива студија од Детската болница во Тексас и Медицинскиот колеџ Бејлор ги идентификуваше молекуларните биомаркери и два ефективни пристапи за лекување на инфантилна невроаксонална дистрофија (INAD), разорно и фатално педијатриско невродегенеративно нарушување. Во трудот објавен во eLife, угледниот професор на медицинскиот колеџ Бејлор, д-р Хуго Џ. Белен и неговиот истражувачки тим во Институтот за невролошки истражувања Јан и Дан Данкан (Данкан NRI) во детската болница во Тексас користеа различни модели на болеста INAD за откријте клучни молекуларни знаци на ова нарушување што ќе им помогне на истражувачите и лекарите да дизајнираат насочени и ефективни третмани за пациентите со INAD.
Студијата ги прошири овие наоди дополнително за да идентификува четири познати лекови и нов пристап на претклиничка насочена генска терапија што успешно ги промени некои основни молекуларни дефекти, ги ублажи симптомите на болеста и го продолжи животниот век кај животинските модели INAD.
Ова дело нуди неверојатен напредок во невродегенеративните нарушувања поврзани со INAD/PLA2G6 и отвора одржливи и ефективни опции за терапија за овие нарушувања кои моментално не се лекуваат.
INAD е ретко невролошко нарушување кое предизвикува брза регресија на моторните и когнитивните способности кај засегнатите деца. Се карактеризира со губење на мускулниот тонус, напади, дезинтеграција на одредени региони на мозокот и оштетувања на видот. Типично, децата со INAD не преживуваат повеќе од првата деценија од нивниот живот.
Тоа е предизвикано од варијанти во генот PLA2G6 кој го кодира ензимот наречен А2 фосфолипаза. Варијантите во PLA2G6 резултираат со INAD и две други состојби слични на Паркинсоновата подоцнежна појава, атипична NAD (aNAD) и Паркинсонова болест 14 (PARK14), кои колективно се нарекуваат невродегенерација поврзана со PLA2G6 (PLAN).
Студијата од 2018 година на д-р Гуанг Лин и другите во лабораторијата Белен објави дека мувите на кои им недостасува генот PLA2G6 покажале знаци на бавна прогресивна невродегенерација, како што се пократок животен век, моторни и дефекти на видот, и се претставени со клеточни карактеристики слични на оние што се гледаат во невроните. на пациентите со ИНАД. Понатаму, тие открија аберантно рециклирање и трговија со клеточни липиди како примарна причина за симптомите на болеста INAD.
За да се одржи оптимална рамнотежа на липидите во мембраната со најмалку трошење на енергија, клетките повторно ги користат и рециклираат мембранските липиди како што се керамид фосфоетаноламин (CPE) и сфингомиелин (SM) користејќи интрацелуларни патишта за рециклирање. Ретромерните протеини се важни компоненти на патеката за рециклирање која извлекува различни клеточни компоненти од ендоцитизираните мембрани пред да стигнат до лизозомите и ги враќа во плазма мембраните.
CPE и SM кои не се рециклираат се транспортираат до лизозомите каде што се разложуваат на керамиди, кои потоа повторно се користат во мембраните. Тимот на Белен откри дека отсуството на протеин PLA2G6 во мувите INAD го дестабилизира ретромерниот комплекс и го нарушува неговиот капацитет за рециклирање, што предизвика акумулација на керамиди.
Првото прашање што д-р Лин и сор. тестирано во овој труд беше дали клеточните дефекти на INAD се еволутивно зачувани кај различни видови.
Тие откриле дека невралните прогениторни клетки добиваат допаминергични неврони од клетките на пациентите и PLA2G6 мутантните неврони на глувците добиени од мозочните региони вмешани во INAD покажале слични клеточни дефекти – акумулација на керамиди, зголемување на лизозомите заедно со дефекти во структурата и функцијата на митохондриите. енергетска моќ на клетката – што укажува на нивната критична улога во патогенезата на INAD/PARK14.
Нивната следна цел беше да ги идентификуваат терапевтските стратегии за INAD. Тие прво ја прегледаа медицинската литература за да пронајдат лекови за кои беше пријавено дека го регулираат метаболизмот на сфинголипидите, интрацелуларната трговија со протеини и лекување на Паркинсонова болест. Користејќи ги овие критериуми, тие пронајдоа дваесет потенцијални кандидати за лекови чија ефикасност беше тестирана кај мувите INAD со помош на анализа на чувствителност на тресок што служи како отчитување за напади.
„Од нив, четири познати лекови покажаа подобрување зависно од дозата во подложноста на напади кај овие муви и не покажаа никакви знаци на токсичност во нервните прогениторни клетки добиени од пациентите INAD“, рече д-р Лин, кој е доцент во Белен. лабораторија.
„Понатаму, овие лекови покажаа значителен пресврт во клеточните дефекти предизвикани од PLA2G6 и намалените нивоа на керамиди, како и големината на лизозомите, што укажува на обновување на протокот на протокот на интрацелуларниот сообраќај“. Охрабрувачки е што три од тие лекови се користат за лекување на други болести.
Нивната следна цел беше да тестираат дали пристапот на генска терапија ќе биде ефективен во лекувањето на пациентите со INAD.
Тимот на Белен претходно откри дека експресијата на целото тело на човечката верзија на генот PLA2G6 во моделот на муви INAD ги враќа симптомите на невродегенерација и го враќа нормалниот животен век. Сепак, специфичната експресија на овој трансген само во невроните ги спаси невродегенеративните фенотипови, но не го продолжи животниот век. Ова сугерира дека иако овој ген очигледно игра клучна улога во нервниот систем, тој е потребен и во другите клетки.
Врз основа на тоа набљудување, тие дизајнираа пристап за генска терапија базирана на адено-асоцирана вирусна (AAV) која ќе го испорача човечкиот PLA2G6 ген до што е можно повеќе типови на клетки. Интересно, изразувањето на овие вирусни вектори во нервните прогениторни клетки добиени од пациентите INAD предизвика ниско ниво на изразување на човечки PLA2G6 што беше доволно за делумно ублажување на два клучни симптоми: лизозомална експанзија и митохондријални структурни дефекти.
Охрабрен од овие ветувачки резултати, тимот инјектира човечка PLA2G6 во цереброспиналната течност (на мозочните комори) и крвотокот и откри дека експресијата на овој трансген не само што е безбедна за глувците, туку и дека е успешен во одложувањето на почетокот на моторот. дефекти и во продолжување на животниот век на возрасните предсимптоматски глувци INAD.
„Се надеваме дека оваа студија не само што ќе го унапреди нашето разбирање за основните механизми вклучени во нарушувањата поврзани со INAD/PLA2G6, туку дека овие вредни сознанија ќе соберат поголем интерес за оваа група на фатални нарушувања и ќе го забрзаат развојот на терапијата, што е итна потреба за погодени деца и нивните семејства“, рече д-р Белен.
Повеќе информации:
Гуанг Лин и други, Истражување на терапевтски стратегии за инфантилна невронска аксонална дистрофија (INAD/PARK14), eLife (2023). DOI: 10.7554/eLife.82555.
