проверени факти рецензирана публикација
доверлив извор
лекторирани
од Медицинскиот колеџ на Џорџија на Универзитетот Аугуста
Во спиралниот циклус кој може да доведе до губење на видот кај предвремено родените новороденчиња, научниците од Медицинскиот колеџ во Џорџија пронајдоа нова цел и лек кои заедно се чини дека го запираат уништувањето во нејзината патека.
Кај бебињата, развојот на крвните садови на мрежницата треба да биде завршен со раѓање. Но, со предвремено породување, сè уште незрелата мрежница може да развие потенцијално заслепувачко пореметување на очите познато како ретинопатија на прематурност.
Кога предвремено родените бебиња преминуваат од внатрешноста на утробата, каде што нивото на кислород е релативно ниско, на значително повисоки нивоа на кислород во инкубаторот, ова создава чувство дека нивната мрежница која се уште се развива добива премногу кислород. Тоа чувство го инхибира нормалниот развој на крвните садови, но ретиналните неврони продолжуваат да растат, што наместо тоа доведува до релативна хипоксија или премалку кислород до мрежницата.
Во очите на предвремено родените бебиња, како и на луѓето со дијабетес, може да следи каскада што треба да помогне со зголемување на повеќе крвни садови за да се надополни дефицитот на кислород. Но, добронамерниот одговор може да се покаже проблематичен наместо тоа, што резултира со она што се нарекува патолошка ретинална неоваскуларизација.
Сега научниците од MCG покажаа во нивниот животински модел на ретинопатија кај недоносените дека малата молекула К604, која се истражува кај ракот и Алцхајмерова болест, може да го блокира развојот на протечени, опструктивни крвни садови во мрежницата, да го намали воспалението и да овозможи понормална крв. растот на садовите, што на крајот им овозможува подобар вид на бебињата, известуваат тие во Journal of Neuroinflammation.
K604 го блокира ACAT1, или ацил-коензим А: холестерол ацил трансфераза 1, ензим кој го претвора слободниот холестерол и масни киселини со долг синџир во естри на холестерол, во основа помали парчиња холестерол кои може полесно да се елиминираат од црниот дроб за да се задржи нивото на холестерол од станувајќи премногу високо.
Но, кај предвремено родените бебиња, хипоксијата што може да ја доживее нивната мрежница може да поттикне формирање на дисфункционални крвни садови во окото и може да доведе до акумулација на липиди, масти и овие естери на холестерол, вели Модесто А. Рохас, MD, васкуларен биолог во MCG Одделот за фармакологија и токсикологија.
Тоа беше улогата на ACAT1 во овозможувањето на овие токсични естери на холестерол да се натрупуваат во мрежницата што ги наведе научниците од MCG да истражат што се случува кога ќе го блокираат, вели Рохас, соодветен автор на новата студија.
Иако холестеролот има тенденција да има лоша репутација, тој се наоѓа во повеќето телесни ткива и е критична компонента на мембраната на сите клетки, вклучително и клетките во мрежницата, кои доловуваат светлина и испраќаат сигнали назад до мозокот, трансформирајќи ги сигналите во слики. ние гледаме. Во изменетото сценарио на мрежницата на предвремено родено бебе, холестеролот почнува да се акумулира и предизвикува воспаление и повреда на мрежницата, вели првиот автор Syed Adeel H. Zaidi, д-р, невролог на мрежницата во Центарот за васкуларна биологија на MCG.
Хипоксијата ја зголемува експресијата на рецепторот кој предизвикува движење на холестеролот во клетките во мрежницата, што доведува до активирање на ACAT1 и, следствено, до високи нивоа на естер на холестерол. Овие токсични естери на холестерол промовираат воспаление, вклучително и зголемено дејство на TREM1, рецептор во видот на имуните клетки наречени миелоидни клетки кои помагаат да се појави краткорочно воспаление како одговор на напаѓач како вирус, вели Заиди.
Научниците веќе увиделе дека TREM1 има улога во патолошката неоваскуларизација и врска со ACAT1. Всушност, тие покажаа дека инхибицијата на TREM1 може суштински да спречи проблематична неоваскуларизација.
Овој пат тие го разгледаа инхибирањето на ACAT1, кое доаѓа пред TREM1 во овој процес, и открија дека може да го стори истото. Нивната хипотеза е дека инхибицијата на ACAT1 помага да се врати понормалниот метаболизам во ситуација која е уништена.
Дел од она што не е во ред е тоа што за време на хипоксија, нивото на холестерол се зголемува во крвта, како и во мрежницата, вели Заиди. Научниците размислуваат во случај на нивниот модел на ретинопатија на предвремено родени деца, микроглијалните клетки и резидентните макрофаги создаваат повеќе ACAT1 и естри на холестерол, вели Рохас. Тие се сомневаат дека акумулацијата на холестерол естер ги прави овие клетки повоспалителни.
Микроглија се еден вид на макрофаги, имунолошки клетки кои се вешти во голтање остатоци и исто така може да помогнат да се зголеми или намали воспалението. Микроглија се специфични за централниот нервен систем и секогаш се присутни во мрежницата за да помогнат во одржување на здрава хомеостаза, како што е одржувањето на мрежницата чиста од остатоци.
„Кај хипоксија, микроглија/микрофагите се привлекуваат кон мрежницата од фактори ослободени од клетките на мрежницата што изумираат“, вели Рут Б. постар коресподен автор на студијата. „Тие влегуваат и се обидуваат да ги сварат добиените остатоци, но во оваа хипоксична средина, тие не само што чистат, туку и се активираат“.
„Воспалението е механизам за преживување“, забележува Рохас, а микроглија веројатно се обидува да помогне, но нивниот проинфламаторен режим едноставно не се исклучува.
Како што се вселуваат повеќе микроглија/макрофаги, се акумулира повеќе холестерол и липиди, се зголемува експресијата на ACAT1, а исто така се зголемува и експресијата на васкуларниот ендотелен фактор на раст или VEGF, кој е потребен за создавање нови крвни садови. Несреќните резултати вклучуваат воспаление и раст на абнормални крвни садови, вели Калдвел.
Холестеролот продолжува да доаѓа, а ACAT1 продолжува да го метаболизира бидејќи нормалната авторегулација да престане да создава и регрутира холестерол кога нивоата се доволни не функционира, а процесот на производство на повеќе естер на холестерол продолжува, шпекулираат научниците.
„Холестеролот се внесува повеќе во овие проинфламаторни микроглија/макрофаги и кога ќе ја блокирате активноста на ACAT1, ќе видите дека нивното активирање ќе се намали, така што веруваме дека тие сè уште можат да ги исчистат работите, но да бидат помалку воспалителни и да прават повеќе ангиогена поправка. “, вели Заиди.
Всушност, кога го отстранија холестеролот од равенката, тоа исто така ја запре деструктивната каскада, која ја повтори клучната улога на холестеролот во сценариото.
Следните чекори треба да вклучат клиничко испитување кај бебињата на К604, за кое е познато дека е безбедно кај луѓето, и кое, според нивниот модел, помага да се растворат протечените, опструктивни крвни садови, отворајќи го патот за нормалните, вели Рохас.
„Овој лек е многу безбеден“, вели тој, а резултирачкото намалување на абнормалните крвни садови доаѓа без промена на нивото на VEGF, повторуваат тој и Калдвел. Потребни се добри нивоа на VEGF за да се овозможи раст на звучни нови крвни садови.
Во лабораторија, научниците исто така сакаат да го истражат истиот процес што го виделе како се игра кај дијабетичната ретинопатија, каде што високите шеќери ги оштетуваат претходно нормалните крвни садови во окото.
Нормално, прекумерниот холестерол не се акумулира во поединечните клетки бидејќи ACAT1 продолжува да го претвора во форма на складирање што може да се премести во црниот дроб за да се елиминира од телото. Во мрежницата, барем, се чини дека ACAT1 не е толку зафатен со обработка на холестерол, велат научниците.
Но, друга промена во оваа динамика е тоа што изразот на транспортерите да ги поместуваат парчињата се намалува, па како што повеќе холестерол се повикува во мрежницата, тој останува таму, забележува Заиди.
Постојат докази, не за разлика од мастите и холестеролот депонирани на ѕидовите на крвните садови со срцеви заболувања, дека акумулацијата на маснотии и холестерол, исто така, може да игра улога во погрешните напори на окото да расте нови крвни садови, вклучително и кај пациенти со дијабетична ретинопатија каде што повисоки нивоа на таканаречениот „лош“ холестерол LDL корелираат со активноста на макрофагите и сериозноста на очната болест.
Научниците забележуваат дека кај повеќето предвремено родени бебиња и кај многу лица со дијабетес, деструктивна ретинопатија не се јавува. Дијабетична ретинопатија се јавува кај околу една третина од пациентите, а околу половина од предвремено родените бебиња имаат одреден степен на ретинопатија на недоносено.
Експресијата и активноста на ACAT1 во активната микроглија се вмешани во проблеми како атеросклероза, Алцхајмерова болест и рак. K604 беше развиен за да работи против прекумерниот холестерол во атеросклероза, но сепак не беше ефикасен во тоа сценарио, вели Калдвел.
Нивоата на холестерол естер во моментов не се мерат клинички, како нивоата на LDL и HDL холестеролот.
Повеќе информации:
Сајед А. Х. Заиди и сор., Улога на ацил-коензимот А: холестерол трансфераза 1 (ACAT1) во ретинална неоваскуларизација, Журнал за невроинфламација (2023). DOI: 10.1186/s12974-023-02700-5.